L’animale più pericoloso e letale per l’uomo è la zanzara, anzi alcune specie di zanzare, con centinaia di migliaia di vittime ogni anno. Ovvio quindi che gli scienziati cercassero e cerchino un rimedio a tale flagello. Ma, come si sa, nel mondo scientifico c’è sempre stata una lotta serrata e non raramente per nulla nobile, anche se il nome Nobel parrebbe avere almeno di primo acchito qualche attinenza.

Per secoli si credette che la malaria, come indica il nome di origine medievale derivante da male aria, fosse causata dai miasmi o aria cattiva. Anche con l’avvento della microbiologia, a metà del XIX secolo, la vera origine della malattia era ignota. Non si era ancora scoperto che il veicolo di trasmissione erano le zanzare. Con la puntura alcune specie di zanzare femmine infette (i maschi si nutrono di linfa vegetale) trasmettono all’essere umano il parassita, che si insedia solitamente nel fegato per poi riprodursi ai danni dei globuli rossi. Nel sangue umano i plasmodi continuano a maturare e a moltiplicarsi, producendo anche le forme sessuali del parassita, i merozoiti. Quando una zanzara anofele punge una persona malata, ingerisce anche i merozoiti maschili e femminili, i quali si uniscono nel suo intestino facendo ripartire il ciclo.

Prelevamento di sangue in una famiglia dell’Agro Pontino.
Le condizioni degli abitanti di quelle aree erano terribili.

Giovanni Battista Grassi

Giovanni Battista Grassi, nato il 27 marzo 1854 a Rovellasca in provincia di Como, era figlio di un funzionario comunale e di una contadina si dice di notevole intelligenza. Dal 1872 studiò medicina all’Università di Pavia sotto i professori Camillo Golgi – che nel 1906 fu premiato con il Nobel per la Medicina, ex aequo con Santiago Ramón y Cajal, per gli studi sull’istologia del sistema nervoso – e Giulio Bizzozero, e si laureò nel 1878.  Per capire chi fosse Grassi: appassionato naturalista uso a vagare per i campi osservando e raccogliendo insetti, notò una grave e misteriosa moria di gatti. Li sezionò e fu in grado di dimostrare che la causa era un parassita molto simile all’Anchylostoma duodenale, che è all’origine di gravi anemie nei paesi tropicali. Questo a soli 22 anni e ancora da studente. Sempre nel 1878, appena dopo la laurea e presso la Stazione Zoologica di Messina, individuò quattordici nuove specie di invertebrati. Nel 1883 divenne professore di Zoologia comparata all’Università di Catania e nel 1895 fu nominato professore di Anatomia comparata all’Università La Sapienza di Roma.

Giovanni Battista Grassi.

Ronald Ross

Ronald Ross nacque ad Almora, nell’India Britannica, il 13 maggio 1857, figlio di un capitano dell’esercito indiano e di Matilda Charlotte Elderton, figlia di un avvocato londinese. Studente mediocre (il suo sogno era diventare poeta e letterato, ma il padre era contrario), iniziò gli studi di medicina alla St. Bartholomew’s Hospital Medical School nel 1875 e si laureò a stento nel 1881, per poi entrare nel servizio sanitario di Madras. Nel 1888 ritornò in Inghilterra per prendere il diploma in Public Health, un corso che prevedeva uno studio sistematico della batteriologia e delle tecniche di laboratorio. Ross fu nominato chirurgo a Bangalore, dove cominciò a interessarsi alla malaria, partendo dall’ipotesi che fosse causata da una forma di autointossicazione intestinale.

Ronald Ross.

Patrick Manson

Patrick Manson, dopo essersi laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università di Aberdeen nel 1865, si specializzò in chirurgia nel 1866. Si trasferì a Formosa (Taiwan) e nel 1866 fu impiegato come ufficiale medico presso la dogana marittima dell’Impero Cinese dove iniziò la sua esperienze di ricerca nell’ambito della medicina tropicale. Fra il 1886 e il 1889 praticò come medico ad Hong Kong. Nel 1894 Manson ipotizzò (ma non dimostrò) per primo che i protozoi del genere Plasmodium, agenti eziologici della malaria, fossero trasmessi all’uomo da una zanzara. Tornò a Londra nel 1890. Nel 1897 scoprì un nuovo genere di filaria che avrebbe preso il nome di Mansonella. Nel 1899 partecipò alla fondazione della Scuola di Medicina Tropicale presso l’Albert Dock Seamen’s Hospital di Greenwich, che divenne la London School of Hygiene & Tropical Medicine, e vi insegnò per anni. Fu ammesso alla Royal Society nel 1900, e nominato baronetto nel 1903; l’anno successivo fu insignito della laurea onoraria in Scienze presso l’Università di Oxford.

Patrick Manson.

Plasmodium

Plasmodium è un genere di parassiti obbligati di vertebrati e insetti che si sviluppano in un ospite che si nutre di sangue e che poi li inietta in altri ospiti, nel quale si moltiplicano infettando e distruggento infine i globuli rossi e provocando la malaria. Il plasmodio fu identificato per la prima volta quando Charles Louis Alphonse Laveran descrisse nel 1880 i parassiti, chiamandoli Oscillaria malariae. Nel 1885, gli zoologi Ettore Marchiafava e Angelo Celli riesaminarono il parassita e lo indicarono come membro di un nuovo genere, appunto Plasmodium. Il fatto che più specie possano essere coinvolte nel causare diverse forme di malaria fu riconosciuto per la prima volta da Camillo Golgi nel 1886. Poco dopo, Giovanni Battista Grassi e Raimondo Filetti nominarono i parassiti responsabili di due diversi tipi di malaria umana Plasmodium vivax e Plasmodium malariae (a cui poi si affiancarono il P. falciparum, P. ovale e P. knowlesi).

Tornando a Ronald Ross, nel 1894 incontrò Manson in Inghilterra durante una licenza, si convinse della sua teoria e decise di tentare di dimostrarla in India, dove la malaria era ben presente. Per far ciò dovette imparare a studiare le zanzare e a dissezionarle per esaminare gli intestini, nella speranza di individuare i parassiti interni. Le ricerche di Ross, che si teneva sempre in contatto col suo mentore Manson, non furono facili in quanto come militare veniva spesso trasferito. Un giorno però, nella località di Ooty, notò su un muro una strana zanzara prevalentemente notturna, di colore marrone e con le ali screziate, che si comportava diversamente dalle altre, tenendo l’addome quasi verticale. Ross in pratica pensò: Vuoi vedere che finora ho cercato le zanzare sbagliate?

Pertanto si procurò (oltre alla malaria, ammalandosi nonostante il chinino assunto in precedenza) alcune larve di questa zanzara, fece pungere a ripetizione un paziente di nome Husein Khan pagandolo un tot (8 anna, moneta locale) per ogni zanzara ingozzata e poi debitamente sezionata, finché il 20 agosto 1897 al microscopio ebbe la conferma della presenza del parassita della malaria all’interno dell’intestino delle zanzare, di cui non era in grado di individuare la specie o il genere e che descrisse solo come aventi le ali pezzate. Si scoprì poi che non erano, come invece ipotizzava, Culex ma Anopheles. Questa scoperta fu pubblicata il 27 agosto 1897 nell’Indian Medical Gazette e successivamente nel numero di dicembre 1897 del British Medical Journal. Ross però fu di nuovo trasferito in una zona dell’India in cui la malaria non era molto diffusa, Calcutta. Manson gli consigliò allora di proseguire con un organismo modello, ossia gli uccelli, e difatti Ross dimostrò che anche questi animali si ammalano di malaria, a causa di un protozoo il cui vettore sono sempre le zanzare. Quindi la sua dimostrazione riguardò la malaria negli uccelli, ma non negli umani. Si trattava infatti della malaria aviaria, trasmessa dalla zanzara Culex pipiens (non agli umani), mentre la malaria umana viene trasmessa solo dalle zanzare Anophele come invece dimostrò Grassi.

Le cavie umane

A quei tempi, ma accade anche oggi, i ricercatori erano disposti a fare esperimenti direttamente su di loro. Lo stesso Grassi – per studiare i vermi parassiti, i cui complessi cicli di sviluppo erano allora del tutto sconosciuti e che tante vittime mietevano nei paesi caldi ma anche in Europa e in Italia – il 30 agosto 1879 ingerì uova e parassiti del nematode Ascaris lumbricoides, ottenuti da un cadavere umano fortemente infetto, come dimostrato dall’autopsia. Dopo ventidue giorni trovò nelle sue feci uova fresche, dimostrando così che il nematode si trasmette per ingestione diretta da fonte contaminata. Un comune mortale, come lo scrivente, penserebbe che questi scienziati siano pazzi!

Pertanto Grassi non ebbe problemi a utilizzare dei volontari per la studio della malaria (che allora era ben presente in parti d’Italia), e infatti ne mandò 112 nella piana di Capaccio, zona endemica per la malaria, li protesse dalle punture di zanzara tra il tramonto e l’alba e quelli, tranne cinque, non si ammalarono di malaria. Lo stesso Grassi si preoccupò della cattura degli esemplari di insetti, avventurandosi nelle inospitali paludi di Fiumicino, nell’Agro romano, e del Pian di Spagna, sul Lago di Como. Altri 415 volontari, invece non protetti, si ammalarono tutti. Lo stesso Patrick Manson, citato prima, fece addirittura pungere il proprio figlio da anofeli infette, seppure con un plasmodio che causa una forma benigna della malattia, la terzana. Chi aveva inviato in Inghilterra a Manson quanto necessario per questo esperimento familiare? Grassi. Il quale nel 1898 dimostrò definitivamente che a trasmettere la malaria agli umani erano le zanzare Anopheles: bastò fare pungere un paziente infetto da zanzare locali (Anopheles claviger) e appurare che queste trasmettevano la malaria ad altri pazienti. Ovviamente ci furono critiche su queste sperimentazioni umane, anche da parte dei giornali, ma si sapeva che bastava curarli subito con il chinino per farli guarire.

Il chinino

Il chinino è un alcaloide naturale originariamente ricavato dalla corteccia della pianta andina Cinchona, indicata dalle tribù inca con il nome di Quina-Quina e introdotta nel XVII secolo in Europa dai gesuiti spagnoli. Pare che le qualità medicamentose del chinino siano state scoperte per caso: un indio peruviano guarì dalla malaria dopo aver bevuto in uno stagno nel quale erano caduti alberi di china che conferivano all’acqua un deciso sapore amarognolo. Il chinino arrivò in Italia grazie allo speziale frate Pietro Paolo Puccierini, che iniziò a lavorare le cortecce di china individuando il principio medicamentoso: in effetti il chinino, anche a scopo preventivo, è un potente farmaco efficace contro le specie di plasmodium, debellando velocemente il parassita e determinando lo sfebbramento. Fin dalla fine del XIX secolo era distribuito senza prescrizione medica, gratuitamente a tutti i lavoratori nelle zone paludose e ai poveri, mentre agli altri veniva venduto a basso costo.

Negli ultimi decenni dell’Ottocento la malaria costituiva il maggior flagello di intere aree d’Italia,  tutte le zone pianeggianti erano infestate da zone paludose e quindi dalla malaria. Circa due milioni di ettari di terreno produttivo rimaneva incolto, mentre molti altri terreni venivano coltivati seppure a costo di far ammalare pressoché tutti i lavoratori e i loro familiari, con circa 15.000 morti l’anno.

Gli studi di Grassi e Ross si avvicinano

Come abbiamo scritto, Ross nel 1897 ebbe la conferma della presenza del parassita della malaria all’interno dell’intestino delle zanzare e nel 1898 studiando la malaria degli uccelli scoprì che veniva trasmessa dalla zanzara Culex pipiens, dagli uccelli infetti a quelli sani. Aggiunse pure che dopo questo risultato era stata ormai trovata la chiave per tracciare il decorso del parassita malarico dell’uomo. Tuttavia Ross, per vari motivi, interruppe le sue ricerche sul parassita umano, mentre continuò a studiare dal 1898 l’agente della malaria degli uccelli.

Giovanni Battista Grassi però già nel 1890, nove anni prima, aveva descritto il Proteosoma praecox, parassita della malaria degli uccelli, e l’anno dopo eseguì la prima inoculazione di parassiti della malaria da un uccello all’altro. Fu il primo a compilare una monografia completa sull’identità e l’impatto dei diversi parassiti della malaria, Studi di uno Zoologo Sulla Malaria. La sua descrizione delle caratteristiche specifiche responsabili della terzana benigna (Haemamoeba vivax), della terzana maligna (Laverania malariae, poi P. falciparum) e della quartana (Haemamoeba malariae, poi P. malariae) risolse la confusione del tempo. Non solo, appurava che solo la puntura delle zanzare Anopheles femmine poteva trasmettere la malaria.

Disegno originale di Giovanni Battista Grassi sul ciclo della malaria trasmessa dalla zanzara Anopheles.

Grassi nel 1895, allora già professore alla Sapienza, come Manson era convinto che fossero le zanzare i vettori dei plasmodi. Sì, ma quali in Italia visto che erano presenti una cinquantina di specie? Sulla base della distribuzione geografica e del comportamento, e dopo molte incursioni nelle zone malariche, si concentrò su tre specie: una del genere Anopheles e due del genere Culex, anche se era molto dubbioso su queste ultime. Nel luglio 1898 si convinse che non poteva essere lo stesso trasmettitore della malaria agli umani e agli uccelli, perché esistevano luoghi in cui era presente la malaria umana e non quella aviaria, e luoghi con malaria aviaria e non umana. Rilevò anche che non si verificava mai malaria umana in assenza di zanzare, ma che esistessero località indenni pur in presenza di esse.

Heinrich Hermann Robert Koch

Nel 1898 giunse a Roma il medico e microbiologo tedesco Heinrich Hermann Robert Koch. Come scopritore degli agenti causali specifici di malattie infettive mortali tra cui la tubercolosi, il colera (sebbene il batterio stesso sia stato scoperto da Filippo Pacini nel 1854) e l’antrace, è considerato tuttora uno dei principali fondatori della moderna batteriologia. Anzi, insieme a Louis Pasteur è definito il padre della microbiologia e padre della batteriologia medica. Era tra l’altro presidente della Facoltà di Medicina all’Università di Berlino e del Royal Prussian Institute for Infectious Diseases (in seguito a lui intitolato). Per le sue ricerche sulla tubercolosi in seguito, nel 1905, ricevette il Premio Nobel.

Bene, Grassi aveva pubblicato i primi risultati su tre specie di zanzare, Anopheles claviger, Culex penicillarium e Culex malariae e stabilito che la malaria umana in Italia era dovuta esclusivamente alle specie di Anopheles presenti sul territorio. Koch però a Roma si espresse apertamente sul genere da lui ritenuto sospetto, escludendo l’Anopheles claviger perché presente nel Grünewald, presso Berlino, dove non erano mai stati segnalati casi di malaria. Ma nel novembre di quell’anno Grassi ottenne il primo caso di infezione malarica con la puntura di Anopheles claviger su un uomo sano e, un mese dopo, insieme con i suoi collaboratori, rinvenne parte del ciclo del plasmodio nell’anofele. Nei mesi seguenti con esperimenti clinici e di laboratorio, molto precisi e controllati, il gruppo riuscì a trasmettere per mezzo di zanzare Anopheles (Claviger e Bifurcatus) il parassita e la malaria da malato a sano. Conseguentemente Grassi, che era uno scienziato pure lui e non un adepto di Koch, gli fece notare la sua incompetenza in campo entomologico. Apriti cielo!

Ross intanto era stato informato dei progressi di Grassi tramite un certo Charles Edmonston, un medico inglese che visitò il laboratorio dello scienziato italiano tra il 1897 e il 1898. Nel 1899 Ross si dimise dall’Indian Medical Service e si trasferì in Inghilterra come docente della facoltà della Liverpool School of Tropical Medicine. Fino al 1900 Ross e Grassi furono, almeno apparentemente, in rapporti cordiali, ma dal 1901 era stato istituito il Premio Nobel e quindi l’aria stava cambiando…

Heinrich Hermann Robert Koch.

Tra l’altro, Grassi aveva espresso dubbi sulla capacità di Ross – che del resto non era un entomologo – nell’individuare le specie di zanzare, spiegando che in base alla descrizione che Ross ne faceva basandosi sull’aspetto delle ali, macchiate o grigie, non si poteva distinguere con certezza l’uno dall’altro i generi Culex e Anopheles, dato che entrambi possono presentare ali dei due tipi. Ross non dovette prendere bene la critica e del resto era noto come persona eccentrica, impulsiva ed egocentrica, in costante faida con i suoi studenti e colleghi scienziati. Divenne persino invidioso del suo mentore Patrick Manson e nei suoi ricordi sminuì l’influenza di Manson sui suoi lavori sulla malaria, nonostante il fatto che tra il 1895 e il 1899 si siano mandati più di duecento lettere. Anche alla Liverpool School of Tropical Medicine ebbe pessimi rapporti con l’amministrazione, lamentandosi spesso di essere sottopagato. Si licenziò due volte e poi riassunto, ma alla fine fu dimesso senza alcuna pensione. Addirittura, nel 1928 annunciò la vendita dei suoi documenti, dichiarando che il denaro serviva per il sostegno finanziario della sua famiglia. Furono acquistati per 2.000 sterline e offerti in dono al British Museum, che li rifiutò.

Il Nobel in ballo

Quando fu preso in considerazione il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 1902, il Comitato per il Nobel era orientato a concederlo ex equo  a Ross e Grassi, ma Ross accusò Grassi di frode, diffondendo artatamente un clima di sospetto e dubbio sui risultati dello scienziato italiano. La tesi di Ross era che la sua indicazione di una zanzara grigio pezzato con le ali che era stata responsabile della trasmissione, aveva guidato Grassi nella identificazione del vettore. Allora i Comitati Nobel erano orientati, diversamente da oggi, a dare premi singoli, tuttavia non pochi volevano premiare entrambi gli scienziati.

Il Comitato allora nominò un arbitro neutrale… chi?  Heinrich Hermann Robert Koch, quello che Grassi aveva giustamente definito incompetente entomologicamente proprio in merito alla malaria. Non solo, Kock era in ottimi rapporti personali con Ross. Si affiancò loro un altro scienziato, Charles Louis Alphonse Laveran. Koch mise tutto il peso della sua notevole autorità nell’insistere che Grassi non meritava l’onore e  infatti il Nobel andò solo a Ross. Una simpatica coincidenza fu che dopo che a Ross, il Nobel andò a Koch nel 1905 e a Laveran nel 1907. Ross non risparmiò attacchi al suo avversario italiano nemmeno nel corso della sua orazione e i due continuarono a denigrarsi sulle riviste scientifiche per anni. Dopo la vicenda, sempre nel 1902, Grassi abbandonò lo studio della malaria. Tuttavia, quando la malaria endemica tornò in Italia durante e dopo la prima guerra mondiale, riprese gli studi sulle zanzare.

Ross, nel frattempo nominato sir, morì il 16 settembre 1932 dopo una lunga malattia, per un attacco d’asma, all’ospedale Ross Institute, a lui intitolato e di cui  fu direttore fino alla sua morte. Grassi, nominato senatore da re Vittorio Emanuele III,  morì a Roma il 4 maggio 1925 mentre leggeva la bozza del suo ultimo scritto, Lezione sulla malaria. Nonostante la sua grandezza di scienziato, per sua volontà fu sepolto nel cimitero di Fiumicino, dove svolgeva le sue più importanti ricerche mediche.

E il Premio Nobel? Dall’istituzione, la sua storia è costellata di controversie come questa. Basti dire che Gandhi non ricevette mai il Premio Nobel per la pace, sebbene sia stato nominato cinque volte tra il 1937 e il 1948. Nel 1948 ricevette sei lettere di nomina ed era nella rosa dei candidati per il Premio per la pace ma fu assassinato il 30 gennaio 1948, due giorni prima del termine ultimo per le scelte tra le candidature. Il Comitato per il Nobel decise di non assegnare il premio, affermando che avrebbe potuto essere assegnato postumo solo se Gandhi fosse morto dopo che la decisione del comitato fosse stata presa. Insomma, Gandhi avrebbe dovuto solo vivere due giorni in più, che diamine! e, dicendola in italiano, chi ha avuto ha avuto e chi ha dato ha dato